重磅《自然·综述》：一文读懂胃肠道间质瘤 | 热心肠日报

今天是第1778期日报。

Nature Reviews：快速读懂胃肠道间质瘤（综述）

Nature Reviews Disease Primers[IF:40.689]

① 胃肠道间质瘤（GIST）的驱动突变基因主要有KIT（60-70%）和PDGFRA（10-15%）；② 疼痛、出血和体重减轻是GIST患者常见症状，超声和CT可检测GIST，是否活检取决于肿瘤位置和疾病程度；③ 局部GIST可治愈，标准治疗方法为手术切除，含KIT或PDGFRA突变的患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼治疗敏感；④ 晚期耐药的GIST对二线舒尼替尼、三线瑞格菲尼及新型广谱TKI ripreinib均有应答；⑤ 患者通常接受较长时间TKIs治疗，监测生活质量十分重要。

Gastrointestinal stromal tumours
03-18, doi: 10.1038/s41572-021-00254-5

【主编评语】胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的肉瘤类型，最可能的发病率估计为每年每一百万人中大于12例。GIST可在任何年龄被诊断，诊断中位年龄为65岁。最新发表在Nature Reviews Disease Primers的综述总结了GIST发病的分子机制、诊断方法和治疗手段等。值得注意的是，由于患者需长期接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，药物不良反应或可降低长期治疗依从性，因此检测患者生活质量非常重要。（@Lexi）

HAND1和BARX1可作为胃肠道间质瘤的转录和解剖决定因素

Clinical Cancer Research[IF:10.107]

① HAND1和BARX1表达与不同的转录程序相关联；② HAND1选择性在转移性或侵袭性胃肠间质瘤（GIST）表达，调控GIST核心转录因子网络和KIT表达，支持增殖信号转导；③ HAND1+肿瘤细胞表达增殖标志物，也在惰性肿瘤中出现，或将成为肿瘤的主要部分，驱动复发和转移；④ BARX1在惰性和微小型GIST表达；⑤ HAND1和BARX1表达是无复发生存率的更好预测因子，可预测伊马替尼的无进展生存期；⑥ HAND1仅在小肠Cajal间质细胞（ICC）表达，而BARX1仅在胃ICC表达。

HAND1 and BARX1 act as transcriptional and anatomic determinants of malignancy in gastrointestinal stromal tumor
01-15, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3538

【主编评语】胃肠间质瘤（GIST）是由Cajal（ICC）或其前体间质细胞引起的，胃部GIST通常是惰性的，而小肠GIST更具有侵袭性，研究GIST的分子机制可为其治疗决策提供依据。GIST的核心转录因子网络是保守的，但是次要转录因子HAND1和BARX1的表达具有疾病状态特异性。Clinical Cancer Research近期发表的文章，发现HAND1选择性在转移性或侵袭性胃肠间质瘤（GIST）表达，而BARX1在惰性和微小型GIST表达。解剖学上，HAND1仅在小肠Cajal间质细胞（ICC）表达，而BARX1仅在胃ICC表达。此外，评估HAND1和BARX1在GIST中的表达可提供预后信息，并改善辅助治疗的临床决策。（@爱的抉择）

中科院团队：抑制CDK1减缓胃肠道间质瘤的进展

Cancer Research[IF:9.727]

① CDK1在晚期GIST患者中通常高表达，CDK1高表达和GIST的恶性程度有关；② CDK1对于晚期GIST，包括对伊马替尼的耐药，都非常重要；③ CDK1缺失导致GIST增殖被抑制；④ GIST中，AKT是CDK1激酶的底物，CDK1结合AKT并调控其磷酸化，促进GIST的增殖和进展；⑤ CDK1抑制剂RO-3306可抑制CDK1高表达的GIST细胞增殖，对CDK1阴性GIST和未转化的成纤维细胞没有影响；⑥ 伊马替尼耐药性和伊马替尼敏感性GIST肿瘤小鼠中，RO-3306处理可抑制肿瘤生长。

Integrated Screens Identify CDK1 as a Therapeutic Target in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors
03-16, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3580

【主编评语】中科院上海营养与健康研究所王跃祥团队在Cancer Research发表文章，对晚期和早期胃肠间质瘤（GIST）进行全基因组转录本分析和CRISPR敲除功能筛选，发现CDK1在晚期GIST中高表达，且与肿瘤进展和伊马替尼耐药性有关，证明了CDK1或是GIST的潜在治疗靶点，值得在临床试验中尝试。（@爱的抉择）

Lancet子刊：胃肠道菌群与癌症（综述）

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:14.789]

① 结直肠癌中特定细菌物种（具核梭杆菌等）富集，幽门螺杆菌定殖是胃癌的风险因素，胃肠道菌群特征也与某些胃肠道外癌症相关；② 血液中的菌群特征或可用于癌症诊断，肿瘤组织的菌群特征与结直肠癌、食管癌、胰腺导管腺癌的预后相关；③ 菌群可通过直接代谢药物、调节肿瘤细胞通路、增强药物毒性等方式影响化疗药物的疗效；④ 菌群还可影响免疫检查点抑制剂的疗效、增强肿瘤疫苗的作用、调节肿瘤免疫微环境；⑤ 调节菌群可能预防或帮助治疗癌症。

The relationship between gastrointestinal cancers and the microbiota
03-17, doi: 10.1016/S2468-1253(20)30362-9

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一篇综述，详细介绍了胃肠道癌症及部分胃肠道外癌症相关的菌群特征（包括胃肠道菌群、血液菌群、肿瘤菌群），并概述了菌群影响化疗药物及免疫治疗的疗效的可能机制，最后讨论了通过调节菌群预防或帮助治疗癌症的潜在可能。（@szx）

荧光探针检测癌前消化道病变

PNAS[IF:9.412]

① 在多个动物模型中评估了一种组织蛋白酶激活的探针，用于荧光引导的内窥镜检查；② 未激活状态的探针无荧光，肿瘤相关巨噬细胞分泌的蛋白酶可激活该探针并产生荧光；③ 激活的探针在病变部位积累，可被装有荧光探测器的内窥镜检测到；④ 该荧光探针可检测到小至400um的异型增生，有助于增强组织病理学分析；⑤ 在有严重炎症和溃疡背景的组织中，也有较高的肿瘤-背景分辨率。

A protease-activated, near-infrared fluorescent probe for early endoscopic detection of premalignant gastrointestinal lesions
01-05, doi: 10.1073/pnas.2008072118

【主编评语】荧光成像目前正被积极开发用于外科指导，然而在早期结直肠癌高危患者的诊断和内镜监测中，荧光成像仍未被充分利用。最新发表在PNAS的研究展示了荧光组织蛋白酶激活的化学探针在临床转化中用于检测胃肠道病变的实用性和潜力。预计这种探针将能够在敏感的荧光引导下进行活组织检查，包括存在高度炎症的结肠组织中，这将提高早期诊断效率，以预防胃肠道癌症。（@Lexi）

EMR-T可有效减少腺瘤的残留及复发

Gastroenterology[IF:17.373]

① 在51个月间，从3个国家的6个中心招募了1049名LNPCP患者（息肉的中位尺寸为35mm，其中53%位于右结肠），其中989名（95.4%）接受了EMR-T治疗；② 在803名合格患者中，755名（94.0%）在接受EMR-T治疗后进行了首次结肠镜监测（SC1），EMR-T治疗与SC1之间的中位间隔时间为6个月；③ 在这755名患者中，仅有10名患者（1.4%）在接受完整的EMR-T后出现腺瘤的残留或复发。

Outcomes of thermal ablation of the mucosal defect margin after endoscopic mucosal resection: A prospective, international, multi-centre trial of 1000 large non-pedunculated colorectal polyps
03-30, doi: 10.1053/j.gastro.2021.03.044

【主编评语】在临床试验中，内镜下黏膜切除术后的粘膜缺损边缘热消融（EMR-T）治疗20mm以上的无蒂结直肠息肉（LNPCP）可使腺瘤残留或复发风险降低4倍。来自Gastroenterology上发表的一项真实世界研究结果：在755名接受完整EMR-T治疗的LNPCP患者中，仅有1.4%的患者出现了腺瘤的残留或复发。（@szx）

结肠慢性炎症性病变与牛肉牛奶因子相关？

PNAS[IF:9.412]

① 从牛血清、奶制品及CRC组织中分离的牛肉和牛奶因子（BMMF）可触发局部慢性炎症并促进癌症发展；② 通过免疫组化和免疫印迹分析CRC组织、癌周组织和无癌个体中BMMF的情况；③ BMMF主要集中在邻近CRC组织的间质固有层中CD68+巨噬细胞附近，并从相同组织区域分离出BMMF1 DNA；④ 相比无癌个体，癌旁组织中BMMF和CD68表达显著增加；⑤ 作为间接致癌物质，BMMF可在复制细胞中诱导慢性炎症和DNA损伤，这代表了腺瘤（息肉）形成和癌症祖细胞进展。

Analysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions
03-15, doi: 10.1073/pnas.2025830118

【主编评语】有研究表明食用欧亚大陆的牛肉/牛奶与癌症的发生有关，尤其是结直肠癌（CRC）。此外，牛制品中的人畜共患感染性病原体被认为是引起结肠癌的原因。牛肉和牛奶因子（BMMF）是一种小的游离DNA分子，可从牛血清、奶制品以及CRC组织中分离出来。最近发表在PNAS的研究发现，BMMF主要集中在邻近CRC组织的间质固有层中CD68+巨噬细胞附近，可在复制细胞中诱导慢性炎症和DNA损伤，从而促进肿瘤进展。（@Lexi）

中山大学：靶向DKK1或可增强PD-1单抗在结直肠癌中的疗效

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:9.913]

① 在80名dMMR结直肠癌患者中，肿瘤组织中的DKK1表达上调与CD8+ T细胞浸润减少及肿瘤复发相关；② 在43名接受PD-1单抗治疗的dMMR结直肠癌患者中，高水平的血清DKK1与对PD-1单抗的较差应答相关；③ 在CT26结直肠癌细胞系中，敲低或中和DKK1可增加CD8+ T细胞的细胞毒性；④ DKK1可降低CD8+ T细胞的T-bet表达并激活GSK3β；⑤ 在dMMR结直肠癌类器官中，PD-1单抗或DKK1单抗均可增加凋亡细胞的比例，且同时中和PD-1及DKK1具有协同作用。

Dickkopf 1 impairs the tumor response to PD-1 blockade by inactivating CD8+ T cells in deficient mismatch repair colorectal cancer
03-29, doi: 10.1136/jitc-2020-001498

【主编评语】Dickkopf 1（DKK1）与肿瘤进展相关。来自中山大学的丁培荣团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表的一项最新研究，在错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者中发现，肿瘤组织中的DKK1表达增加与复发及CD8+ T细胞的浸润减少相关，而血清DKK1表达增加与较差的PD-1单抗治疗效果相关。该研究结果提示，靶向DKK1或可恢复结直肠癌患者对PD-1单抗的应答。（@szx）

FIT阳性后不做肠镜，大肠癌死亡风险可翻倍！

Gut[IF:19.819]

① 纳入111423名接受粪便免疫化学测试（FIT）后呈阳性的受试者，其中88013接受了结肠镜检查，23410名未接受结肠镜检查；② FIT呈阳性后接受结肠镜检查及未接受结肠镜检查的受试者的10年累积结直肠癌发病率分别为44.7/1000人及54.3/1000人，③ FIT呈阳性后接受结肠镜检查及未接受结肠镜检查的受试者的10年累积结直肠癌死亡率分别为6.8/1000人及16.0/1000人，后者的结直肠癌死亡风险增加103%（HR=2.03）。

Non-compliance with colonoscopy after a positive faecal immunochemical test doubles the risk of dying from colorectal cancer
03-31, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322192

【主编评语】来自Gut上发表的一项回顾性队列研究结果，在来自意大利的超过11万名粪便免疫化学测试呈阳性的受试者中发现，相比于接受结肠镜检查者，未接受结肠镜检查者的10年累积结直肠癌死亡风险增加了103%。（@szx）

感谢本期日报的创作者：Lexi，爱的抉择，szx，白蓝木

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